SINDROME FALLOIDEA O DA AMATOSSINE

Prodotta da funghi che contengono ciclopeptidi, aventi cioè una struttura proteica. Nel Genere Amanita, specie collegate alla Sindrome falloidea, sono: Amanita phalloides (Vaill. ex Fr.) Link; Amanita verna Bull. ex Lam.; Amanita verna Bull. ex Lam. var. decipiens; Amanita virosa Bertill; Amanita porrinensis Freire & M.L. Castro; Amanita bisporigera G.F. Atk.; Amanita suballiacea (Murril) Murril; Amanita ocreata Peck; Amanita tenuifolia (Murril) Murril (queste ultime rinvenibili in America settentrionale). Nel Genere Galerina abbiamo: Galerina marginata (Batsch) Kühner; Galerina autumnalis f. autumnalis (Peck) A.H. Sm. & Singer; Galerina venenata A.H. Sm. Per il Genere Lepiota: Lepiota castanea Quél., Lepiota subincarnata J.E. Lange; Lepiota helveola Bres.; Lepiota brunneoincarnata Chodat & C. Martín; Lepiota boudieri Bres. La tossicità dovuta ad ingestione di Amanita phalloides risulta essere la più importante, sia a causa del suo pericolo che per la notevole diffusione.[ASSISI et al. 2002]

TOSSINE:

Sono state isolate tre differenti classi di polipeptidi, termostabili e con un basso peso molecolare, chiamati: Fallotossine, Virotossine, Amatossine.

FALLOTOSSINE

Nel 1937 F. Lyen e U. Wieland estrassero dall’Amanita phalloides una sostanza tossica che chiamarono falloidina,la quale è frazionabile in sei composti denominati fallotossine; essi sono la: falloina, profalloina, fallisina, fallacina, fallacidina, fallisacina. Le fallotossine sono dei ciclopeptidi (eptapeptidi biciclici) aventi cioè una struttura proteica simile alle amatossine e consistono di amminoacidi legati assieme per formare un anello continuo. La falloidina, la fallina, la fallacidina e la fallisicina costituiscono il 95% delle fallotossine presenti nei funghi [ENJALBERT F., et al. 1993]. Le fallotossine non vengono assorbite a livello gastroenterico, poichè gli enzimi gastrici ne inibiscono la loro attività, pertanto non penetrano a livello cellulare e non generano avvelenamenti per via orale, ma sono tossiche se iniettate. La fallolisina è una glicoproteina termolabile, denaturabile con l’alcool e non è acidoresistente; pertanto essa non ha alcun ruolo nell’avvelenamento umano; tuttavia come principio attivo è in grado di alterare la membrana cellulare e provocare, emolisi dei globuli rossi. Dalle Amanite sono state poi isolate la fallolisina e due principali gruppi di ciclopeptidi tra di loro correlati, le falloidine [CHILTON W. S.- 1994] e le ambitine.

VIROTOSSINE

Le virotossine, provenienti unicamente dall’Amanita virosa sono costituite da una catena di sette amminoacidi generanti una struttura eptapepdica monociclica.; esse sono: alaviroidina, viroisina, dexoviroisina, viroidina, dexoviroidina. [FAULSTICH H., et al.,1980]. Il loro meccanismo d’azione è simile a quello delle fallotossine e quindi agiscono in prevalenza sulla membrana della cellula epatica. La loro struttura chimica è molto simile a quella della fallotossina, tranne che per la presenza del ponte interno alla molecola.

AMATOSSINE:

Il termine amatossina è generico e indica degli octapeptidi biciclici, dei quali ne sono stati identificati 9. Essi sono: alfa, beta, gamma, epsilon amanitina; amnullina; acido amanullinico; proamanullina; amanina; amantidina. Di questi l’alfa-amanitina e la beta-amanitina sono i più attivi e sono presenti, anche se in maniera trascurabile, in molti funghi eduli. L’alfa-amanitina e la beta-amanitina costituiscono da sole più dell’85% delle amatossine ritrovabili nei carpofori. L’amanitina è stata isolata dall’Amanita phalloides nel 1941 da H.F. Wieland e R. Hallermayer dell’Università di Monaco. La concentrazione delle amatossine varia rispetto al tipo di fungo e nello stesso, essa subisce variazioni a seconda che si prenda in considerazione il cappello oppure il gambo. Anche le condizioni ambientali come ad esempio il tipo di terreno, il periodo di raccolta e le condizioni atmosferiche, possono modificarne la concentrazione. Il contenuto in amatossine, ha un ruolo regolatore sulla sintesi proteica dei carpofori. Questa grande variabilità relativa alla concentrazione delle tossine nei carpofori, è legata al grado di maturazione del fungo, alla stagione di crescita e al luogo di raccolta. E’ velenoso tutto il corpo fruttifero (cappello, lamelle, gambo, anello, volva) con la sola eccezione delle spore. Infatti le spore di tutti i funghi velenosi, non sono mai tossiche, poiché le sostanze tossiche in essi presenti,sono prodotte dal metabolismo della cellula fungina, e la spora, non avendo nessuna attività metabolica, non può contenerne [GALLI R. 1995]. A livello cellulare le amatossine inducono frammentazione dei nucleoli e condensazione delle cromatine. Inoltre queste tossine si legano all’enzima RNA polimerasi B, impedendo la trascrizione dell’RNA messaggero necessaria per la sintesi delle proteine, importante per l’omeostasi cellulare [VETTER J. , 1998]. L’inibizione dell’enzima RNA polimerasi B, danneggia quindi la sintesi proteica e si ha pertanto morte cellulare. Nell’uomo, la dose letale di amatossine è stimata in 0,1 mg/Kg del peso corporeo. Per un uomo adulto del peso di 80 Kg , sono letali 8 mg di alfa-amanitina. Considerato che un carpoforo di Amanita phalloides può contenere fino a 10-15 mg di amatossine, è sufficiente il consumo di un solo corpo fruttifero fresco di circa 100 g. per causare la morte di un uomo adulto [D’ANTUONO et a.l., 1988]. Sin dal 1980, studi sperimentali, hanno dimostrato [FIUME L. – 1980] che l’alfa-amanitina determina una disintegrazione dei nucleoli nei nuclei delle cellule epatiche e condensazione delle cromatine. Le amatossine sono responsabili della tossicità per via orale: la loro azione si instaura tra le 6 e le 12 ore dalla ingestione; esse non superano la barriera emato-encefalica, per cui non attaccano il Sistema Nervoso Centrale. Cellule dell’organismo che mostrano delle alterazioni dei nuclei, sono quelle intestinali, dello stomaco,del fegato,dei reni e del sistema nervoso. Le amatossine ed in particolare l’alfa-amanitina, disorganizzano i nuclei cellulari per inibizione della trasformazione dell’ADN in RNA e si legano direttamente all’RNA-polimerasi B. Già dopo un’ora dall’esposizione all’alfa-amanitina viene persa la maggior parte dell’RNA contenuto nei nucleoli, a causa della presenza di un enzima specifico, ossia dell’RNA polimerasi, il quale viene inibito dalle amanitine. Questo enzima media la sintesi dell’RNA messaggero durante la trascrizione del codice genetico dal DNA per la sintesi delle proteine. Anche sul fegato umano, l’azione tossica si esplica attraverso il blocco della sintesi proteica. Tale blocco è dovuto alla inibizione dell’RNA polimerasi B all’interno del nucleo della cellula epatica; si ha infatti interferenza nella trascrizione dell’RNA messaggero dal DNA, con conseguente morte cellulare. Le tossine più attive sono dunque le amatossine e in particolare l’alfa-amanitina e la beta-amanitina. In particolare la LD 50 è di 0,3 mg/Kg per l’alfa-amanitina e di circa 1,5 mg/Kg per la falloidina e per la viroisina [FAULSTICH H.et al.,1980] [LAMPE K.F.-1983]
Le amatossine, a differenza delle virotossine, oltre ad essere attive per via parenterale, lo sono anche per via orale, e ciò rappresenta una prova tangibile del loro reale coinvolgimento nella sindrome falloidea [FRIMMER M.- 1987].
L’attività tossica delle amanitine: alfa,beta,gamma,si estrinseca a livello cellulare mediante l’inibizione dell’RNA-polimerasi B, che è responsabile della sintesi di proteine vitali, e la cui progressiva carenza porta entro pochi giorni alla necrosi delle cellule epatiche. Le amatossine sono termostabili e vengono rapidamente assorbite dal tratto gastrointestinale; esse pertanto non subiscono nessuna alterazione metabolica nell’organismo umano, e permangono in circolo per circa 36 h. dopo l’ingestione, venendo eliminate con le urine e con le feci intatte. Si è potuto infatti dimostrare che le amatossine eliminate attraverso le urine, i sali e la bile, rimangono sempre intatte:non vi dunque nessuna trasformazione metabolica nell’organismo umano. Vengono trasportate nell’epatocita, organo bersaglio,attraverso un meccanismo di trasporto simile a quello dei sali biliari, e come questi ultimi, sono secrete nella bile in percentuale variabile; venendo poi riassorbite attraverso il circolo entero-epatico. Tali tossine le ritroviamo nell’aspirato gastrico anche dopo 72 ore.Tutte le cellule possono mostrare alterazioni secondarie dovute all’azione delle tossine, ma la gravità è diversa a seconda che si tratti di cellule epatiche, intestinali, renali, gastriche o del sistema nervoso. Le cellule che hanno un rapido turn-over e sono a diretto contatto con la tossina, quali ad esempio la mucosa intestinale ed il fegato, soffrono in misura maggiore. Il danno renale è secondario alla grave disidratazione, procurata dai numerosi episodi di vomito e diarrea; esso quindi non è dovuto ad un’azione diretta delle tossine sul rene. L’ipovolemia,consiste nella diminuzione della massa sanguigna, ed essa si verifica in tutte le situazioni di essiccosi, di inspissatio sanguinis e di shock. Lo stato ipovolemico che viene a manifestarsi e la conseguente insufficienza epatica, generano la sofferenza dei tubuli distale e prossimale; non vi è pertanto un’azione nefrotossica diretta da parte delle amatossine. Nell’uomo ed in altri mammiferi l’alfa-amanitina viene filtrata dal sangue nei glomeruli renali, ed il suo dosaggio nelle urine viene utilizzato in clinica per confermare l’intossicazione. Le amatossine possono essere dosate in diversi liquidi biologici, tramite tecniche radioimmunologiche.Sappiamo che nel plasma e nel siero le amatossine compaiono precocemente e non sono più presenti dopo 48 h. dall’ingestione; ciò è alla base dell’abbandono della plasmaferesi come tecnica depurativa in caso di intossicazione. La plasmaferesi consiste nella rimozione di plasma dal circolo ematico, in quantità più o meno elevata, ed essa non implica la sostituzione della quantità di plasma sottratta. Le amanitine vengono escrete con l’urina in quantità apprezzabili fino a 48 h. dalla ingestione ed in tracce le ritroviamo nelle 72 ore successive, mentre nelle secrezioni biliari e nel tratto intestinale possono essere presenti anche dopo 5 giorni.Tossine in elevata concentrazione, sono presenti anche nelle feci entro le prime ore dalla ingestione di funghi, ma la loro presenza è da attribuirsi ad uno stato iniziale di non assorbimento,piuttosto che ad una reale secrezione. [VESCONI S. et al 1985]. Per quanto concerne il fegato, le amatossine possono essere trovate anche dopo 20 giorni. Su prelievi di fegato di cadavere, sono state trovate anche dopo due anni dal decesso; tutto ciò sta dunque ad indicare l’elevata resistenza delle tossine anche a fenomeni putrefattivi. Il danno a carico delle cellule epatiche è stato dimostrato istologicamente attraverso biopsia [ASSISI F. et al. 2002]. Questo danno è rappresentato da necrosi zonale centrolobulare e perivenulare, con accumulo di notevoli quantità di pigmento ceroide nelle cellule di Kupffer circostanti, stravasi emorragici e steatosi microvescicolare.La necrosi zonale rispetta gli epatociti periferici e non altera sostanzialmente l’impalcatura strutturale del lobulo; questo fatto permette la restitutio ad integrum con ripresa funzionale completa del fegato, nei casi di intossicazione meno severa. Nei casi invece in cui la fase epatitica è irreversibile, si arriva al trapianto epatico o al decesso. Questi peptidi sono resistenti agli enzimi digestivi e vengono, in parte alterati a composti tossici dagli enzimi epatici. Le amanitine penetrano nelle cellule intestinali e conseguentemente causano una sintomatologia gastro-enterica venendo assorbite in circolo.Esse sono responsabili delle lesioni cellulari presenti nell’avvelenamento da Amanita phalloides e congeneri e danneggiano le cellule degli epatociti e dei tubuli prossimali del rene. Le cellule intestinali sono le prime ad essere danneggiate dalle amatossine in ragione del loro rapido ciclo di moltiplicazione e dunque della loro intensa sintesi proteica delle quali esse sono depositarie. Le cellule epatiche vengono danneggiate secondariamente, poiché possiedono una quantità di materiale proteico iniziale. L’etanolo sembra mostrare un effetto protettivo, allorché si abbia un avvelenamento da tossine falloidee. Degli esperimenti su fegato dei topi, hanno infatti mostrato che le lesioni istopatologiche vengono ridotte dopo iniezione di etanolo. Il meccanismo d’azione tuttavia è ancora sconosciuto.

DOSAGGIO DELLA AMANITINA:

Il dosaggio della amanitina urinaria deve essere fatto su campioni di urine prelevati entro 48 h. dall’ingestione e prima dell’inizio della iperidratazione, affichè l’eventuale presenza o assenza di amatossine nelle urine sia attendibile. Esistono diversi metodi per il dosaggio delle amatossine: HPLC (High- Performance Liquid Chromatography), HPTLC (High-Performance Thin-Layer Chromatography) e RIA Radioimmunoassay); Il metodo più usato è il RIA (radio-immunologico), che ha un limite di sensibilità di 0,25 ng/ml nelle urine. Il range ottimale di concentrazione di amatossina nelle urine è tra 10 ng/ml e 100 ng/ml. Risultati al di sotto di 10 ng/ml vengono considerati dubbi o non attendibili. Questo valore numerico però non è un indice prognostico, poiché si sono avuti dei decessi con valori intorno a 20-30 ng/ml e restituito ad integrum con valori > di 400 ng/ml. L’area del picco sarà direttamente proporzionale alla concentrazione della sostanza in esame.

SINTOMATOLOGIA CLINICA [AMB 1999-2006]

FASE DI LATENZA: Priva di sintomatologie, dura dalle 6 alle 48 h. ed è caratterizzata dall’assenza completa di segni clinici.

FASE GASTROENTERICA o COLERIFORME: è una fase aggressiva caratterizzata da gastroenterite acuta, con: vomito, dolori addominali, diarrea profusa, gravi stati di disidratazione e conseguenti squilibri elettrolitici. Le scariche diarroiche possono protrarsi anche per più di 20 volte al giorno. Si osserva diminuzione di potassio e sodio (alterazioni elettrolitiche), diminuzione dei bicarbonati e conseguente acidosi metabolica, con tachicardia ed ipotensione che, se non corretti, possono determinare una insufficienza renale acuta, shock e morte, soprattutto nei bambini e negli anziani. In seguito a ciò si osserva: astenia, crampi muscolari,insufficienza renale acuta. Se la disidratazione non viene curata, la morte può sopraggiungere in questa fase, per collasso cardio- circolatorio.

FASE SILENTE: Il miglioramento apparente lo si raggiunge dopo 24-48 h. Questa seconda fase è definita di stasi;in essa compaiono le lesioni epatiche. In seconda-terza giornata si ha un miglioramento del quadro gastroenterico, in cui però, comincia ad evidenziarsi il danno epatocellulare. Si hanno infatti delle lesioni epatiche citolitiche gravissime. Dal punto di vista clinico la situazione sembra in via di remissione; i parametri di laboratorio in realtà dimostrano aumenti di: Alanina amminotransferasi (AST), Lattico deidrogenasi (LDH), Aspartato-amminotransferasi (ALT). Altri parametri biologici perturbati sono: il tempo di protrombina (test di Quick) aumentato; ridotta sintesi di protrombina; iperbilirubinemia; diminuzione del fibrinogeno; diminuzione della colinesterasi serica (PchE), che essendo un’alfa2 glicoproteina viene sintetizzata dal fegato; l’aptoglobina, ossia l’alfa-globulina sierica, cui si lega l’albumina fuoriuscita dalle emazie, non viene più sintetizzata;i trigliceridi ed i lipidi sono aumentati a causa della steatosi epatica. Deve essere eseguito il monitoraggio della glicemia, della SGOT e della SGPT, del TP, del PTT, dell’azotemia, della creatinina (che tende ad alzarsi), degli elettroliti, dell’ematocrito, della CPK. Il valore dell’ematocrito è un indice dello stato di idratazione. Ogni 24 h. deve essere monitorata la calcemia, il magnesio, la bilirubina, il pH venoso, ed il fattore V che è collegato con la sintesi epatica. L’aumento del tempo di protrombina è un segno prognostico sfavorevole; se il suo valore scende al di sotto del 10%, occorre procedere al trapianto di fegato. Dopo il quinto giorno compaiono delle emorragie gastriche, e segni di encefalopatia epatica con: sonnolenza,allucinazioni, tremori. Può istallarsi un coma profondo ed il malato decede tra il settimo ed il ventesimo giorno.

FASE EPATO-RENALE: con insufficienza epatica acuta, alterazioni dei parametri della coagulazione, coma epatico, insufficienza renale e shock. Si ha il danno viscerale: con ittero, epatomegalia,emorragia,iperbilirubinemia, aumento delle transaminasi,ridotta sintesi di protrombina, diminuzione del fibrinogeno. Dopo 5 giorni si hanno: emorragie digestive, allucinazioni, tremori, epatite cronica (rara), encefalopatia epatica, coma (in 6- 15 giorni). La lesione renale e’ una nefropatia secondaria, dovuta, oltre che alle tossine, anche al grave stato di disidratazione; essa si instaura tra il 5° e il 15° giorno.I danni a carico del fegato e del rene sono determinati dalla quantità di fungo ingerito e dalle condizioni generali del paziente. Può generarsi necrosi epatica, ittero, ipoglicemia (nei casi in cui si instauri una insufficienza epatica acuta),coma epatico, insufficienza renale, shock.In alcuni casi si manifesta una grave necrosi epatica, con ittero di modesta entità e casi nei quali il danno epatico evolve rapidamente verso una insufficienza epatica acuta con ittero ingravescente,coagulopatia, coma epatico, insufficienza renale e shock. L’ipovolemia e in seguito la stessa insufficienza epatica, possono contribuire a determinare l’insufficienza renale, evidenziata da una progressiva contrazione della diuresi, dall’aumento della creatinina e dell’azotemia che possono richiedere anche un trattamento dialitico. Contemporaneamente si ha acidosi metabolica, dovuta all’accumulo di acido lattico, il quale si instaura durante l’insufficienza epatica,squilibrio elettrolitico ed ipoglicemia.Nelle forme gravi si istaura una insufficienza renale acuta di tipo funzionale e secondaria al cambiamento idroelettrolitico causato dalla gastroenterite; esso può essere dovuto ugualmente a queste tossine.

FASE FINALE: in questa fase si possono verificare due circostanze:

a) Remissione della sintomatologia: nella quale dopo circa 5-6 giorni dall’ingestione di funghi contenenti amatossine, si viene ad avere una progressiva guarigione, cui consegue un completo recupero della funzionalità epatica entro circa 30 giorni. Uno dei segni di ripresa è dato dalla stabilità della coagulazione, anche in assenza di sostituti plasmatici. I segni biologici della lesione epatica diminuiscono e poi spariscono.Se il soggetto recupera si ha una guarigione spesso totale.

b) Aggravamento: nella quale entro 4-5 giorni dalla intossicazione, se non compaiono iniziali segni di ripresa, si può avere una evoluzione sfavorevole con progressivo peggioramento del quadro clinico. Si hanno delle emorragie massive gravissime, insufficienza respiratoria acuta,collasso cardio circolatorio che portano il paziente ad una insufficienza epatica acuta, renale, coma epatico e morte.I controlli analitici di base sono: i tests di funzionalità epatica e renale, il tempo di coagulazione,l’emocromo,il controllo degli elettroliti e la glicemia.

TERAPIE:

La decontaminazione viene effettuata con lavanda gastrica; dopo 24 h. dall’ingestione, sono stati trovati ancora pezzetti di fungo nell’aspirato gastrico. L’aspirazione del contenuto gastrico ed il successivo lavaggio dello stomaco con acqua, hanno lo scopo di eliminare i residui, a volte microscopici, i quali sono responsabili del vomito ripetuto.

Somministrazione di sostanze adsorbenti: Si somministra carbone vegetale, il quale ha un potere adsorbente a livello intestinale, nei confronti delle tossine, infatti le lega, impedendone il riassorbimento e facilitandone di conseguenza l’eliminazione con le feci. Le tossine rimaste a livello gastro-enterico,impediscono il ricircolo entero-epatico,attraverso il quale, le amatossine, dal fegato, vengono di nuovo escrete con la bile e ritornano nell’intestino.

L’iperidratazione o diuresi forzata ripristina la volemia a livello splancnico, migliorando la perfusione epatica e renale. La diuresi forzata, più che eliminare le tossine, contribuisce a riequilibrare le perdite idro-elettrolitiche.

Sostituti plasmatici: nel caso in cui si abbia un progressiva diminuzione del tempo di protrombina si somministra vit k e plasma fresco, per migliorare i fattori legati alla coagulazione. Quando la coagulazione è difficilmente correggibile e compare anche alterazione della coscienza con encefalopatia, bisogna valutare la possibilità del trapianto di fegato [Rengstorff D. S. et al., 2003]. La morte può sopraggiungere nel quarto giorno per necrosi epatica; la mortalità si aggira intorno al 50%. La morte può sopravvenire anche dopo 5-8 giorni per insufficienza epatica, renale o circolatoria [PAROLI 1997]. Malgrado la progressiva riduzione dei tassi di mortalità, registrata nel corso degli ultimi 20 anni, la percentuale dei decessi conseguenti ad intossicazione da funghi contenenti amatossine, si è mantenuta elevata con una percentuale compresa tra il 5 e il 10% dei casi trattati.Numerose sostanze sono state usate come antidoti nei confronti delle amatossine; tuttavia al momento non è disponibile alcun trattamento antidotico, del quale sia nota l’efficacia con studi clinici controllati. Al momento attuale dunque la terapia delle intossicazioni da funghi contenenti amatossine, è basata essenzialmente sulle terapie di decontaminazione dello stomaco (lavanda gastrica, carbone vegetale), e sulla correzione dello stato di disidratazione, che viene attuato mediante fleboclisi [ASSISI. F. et al. 2010]. La prognosi dipende ad ogni modo dalla tempestività della terapia e dalle condizioni basali del paziente. Studi e casistiche effettuati dalla Dott.ssa Assisi presso il Centro Antiveleni di Milano evidenziano quanto sia importante il problema delle intossicazioni da funghi; esistendo infatti ancora un potenziale rischio letale soprattutto per le persone anziane e per i bambini. [ASSISI. F. et al. 2002]

VALUTAZIONI DI TIPO MICOLOGICO

Un contributo ai fini della diagnosi, può essere posto quando, oltre al quadro clinico gastro-enterico iniziale, si ha una positività dell’esame micologico, correttamente eseguito sui campioni di funghi dei residui cotti, crudi e su eventuali scarti di pulitura, oltre che sulla ricerca delle spore; sia che vengano eseguite negli stessi campioni o nei liquidi biologici, come vomito, aspirato gastrico, feci. Sui residui gastrici è possibile effettuare l’analisi delle spore, le quali vengono isolate tramite filtrazione e centrifugazione.Attraverso la microscopia si può riuscire inoltre ad ottenere informazioni sulla loro morfologia, che riveste una notevole importanza per la identificazione della specie fungina. Anche il riscontro di valori elevati di amanitina nelle urine, permette di formulare diagnosi di certezza di intossicazione da funghi contenenti amatossine.

Test di Meixner: E ’un test indiziario atto a rilevare la presenza di amanitina nei macromiceti. Pur non essendo un test specifico, ha tuttavia il pregio di essere un valido aiuto nei casi di sospetta presenza nei campioni di specie appartenenti ai Generi Amanita e Lepiota contenenti amanitina.La sua precisione non è assoluta, poiché si sono ottenuti falsi positivi anche su specie fungine che non contenevano amanitina [FOLLESA P. et al., 2009]

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